Здание музея спроектировано американско-канадским архитектором Фрэнком Гери и было открыто для публики в 1997 году. Здание сразу признано одним из наиболее зрелищных в мире строений в стиле деконструктивизма. Расположенное на набережной здание воплощает абстрактную идею футуристического корабля. Также его сравнивают с птицей, самолётом, суперменом, артишоком и распускающейся розой. Центральный атриум высотой 55 метров напоминает гигантский металлический цветок, от которого расходятся лепестки изгибающихся текучих протяжённых объёмов, в которых расположены анфилады выставочных залов для различных экспозиций. Как и большинство работ Гери, строение состоит из мягких контуров. Здание облицовано листами титана общей площадью 24 тысячи м². Музей проводит тематические выставки, например, на тему китайской культуры и изобразительного искусства России (с 28 марта по 3 сентября 2006 года). Постоянные экспозиции музея посвящены искусству XX века — инсталляции и электронные работы превышают числом традиционные картины и скульптуры. Центральной работой коллекции является серия скульптур Суть времени, выполненных из атмосферостойкой стали скульптором Ричардом Серра и размещённых в галерее Арцелор. Большая часть коллекции состоит из авангардных работ и абстракций. Перед музеем находятся две огромные скульптуры, одна из которых это металлический паук выполненный скульптором Луизой Буржуа. Выглядит он довольно устрашающе и производит грандиозное впечатление. На террасе музея выставлена другая скульптура — тринадцати метровый цветочный терьер американского художника Джеффа Кунса. Музей Гуггенхайма в Бильбао можно увидеть в фильме про Джеймса Бонда 1999 года ʺИ целого мира малоʺ, в самом начале которого Бонд крадёт кейс с деньгами у коррумпированного швейцарского банкира.
